ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ ТИП ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ ПРИ АЛЛЕРГИИ (II тип).

При Цитотоксическом типе аллергии образовав­шиеся к антигенам клеток антитела соединяются с клет­ками и вызывают их повреждение или даже лизис (цитолитическое действие).
Эти соединения называются цитотоксинами (клеточные яды). Значительный вклад об учении о цитотоксинах внесли выдающиеся русские и советские ученые И. И. Мечников, Е. С. Лондон, А. А. Богомолец, Г. П. Сахаров.
С. Лондон (1901) дал критерии понятия «цитотоксины».  А. А. Богомолец получил в 1908 г. супрареноцитотоксическую, а в 1925 г. — антиретику­лярную цитотоксическую сыворотку, которую начали применять в лечении ряда заболеваний человека.


Общий механизм цитотоксического типа повреждения тканей.

Антигеном является клетка, точнее, клеточные антигенные детерминанты. Против этих детер­минант образуются антитела, которые затем соединяют­ся с ними.  Повреждение может быть вызвано тремя пу­тями:

• За счет Активации комплемента — комплементопосредованная цитотоксичность. При этом образуются активные фрагменты комплемента, которые повреждают клеточную мембрану;
• За счет Активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами, и
• Через активацию Антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Иммунологическая стадия.

Для того чтобы включился этот механизм, клетки тканей должны приобрести аутоаллергенные свойства. Тогда начнется образование аутоантител. Причины приобретения клетками аутоаллергенных свойств весьма разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи­мических веществ, чаще лекарств, попадающих в орга­низм.
Они могут изменять антигенную структуру кле­точных мембран за счет:

• Конформационных изме­нений, присущих клетке антигенов;
• Повреждения мем­браны и появления новых антигенов;
• Образования комплексных аллергенов с мембраной, в которых химическое вещество играет роль гаптена.

Например, при лечении метилдофа по одному из указанных механиз­мов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида могут образовываться антинуклеарные антитела и т. д.
Ана­логичное действие на клетку могут оказывать лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактери­альные энзимы, вирусы.Поэтому многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др. При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к поверхностным де­терминантам гепатоцитов, представляющим собой анти­гены вируса В.

Образующиеся Аутоантитела относятся к IgG- или IgM-классам. Они соединяются своим Fab-фрагментом с соответствующими антигенами клеток.
В зависимости от характера антител (их класс, под­класс) и их количества могут включаться различные пути повреждения.

• Одни антитела обладают способно­стью фиксировать комплемент и вызывать его активацию.
  К ним относятся антитела классов IgM, IgGi, IgG₃, меньше IgG₂. IgG₄ не обладает такой способностью.
• Другие антитела обычно не фиксируют или слабо фиксируют комплемент. Они обладают опсонизирующими свой­ствами.
  Антитела-опсонины взаимодействуют с бактериями, в результате которого последние становятся более восприимчивыми к действию фагоцитов. Опсонины прикрепляются к наружным стенкам бактерий, изменяя их физическую и химическую структуру. То есть они скорее определяют противобактериальную, противовирусную и противоопухолевую сопротивляемость организма.
• В третьем случае после соединения с клет­кой происходят конформационные изменения в области Fc-фрагмента антитела, к которому присоединяются так называемые Т-клетки, осуществляющие повреждающее действие на клетки-мишени. Считается, что Т-клетки являются скорее всего лимфоцитами, несущими на своей поверхности рецептор для Fc-фрагмента антитела. Они обнаружены среди нулевых клеток и среди Т-лимфоцитов, несущих Fc-рецептор для IgGi и поэтому обоз­начаемых как Т₇-лимфоциты. Именно через эти лимфо­циты опосредуется антителозависимая цитотоксичность. Описано участие в этом виде и других клеток, имею­щих Fc-рецепторы на своей поверхности (нейтрофильные лейкоциты, моноциты, эозинофилы).

Патохимическая стадия.

Медиаторы этого типа ал­лергических реакций иные, чем в реакциях реагинового типа.

Комплемент -- комплекс сложных белков в сыворотке крови, необходимый фактор иммунитета организма.
Основным медиатором комплемент-опосредованной цитотоксичности являются активиро­ванные фрагменты комплемента.
Комплементом обозна­чают тесно связанную систему сывороточных белков, а также ряда ингибиторов, тормозящих некоторые звенья активации этой системы.  Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении активированного компонента над цифрой ставится черточка, от С '1 до С'9,
Образование комплекса Антиген + Антитело вы­зывает активацию С по классическому пути. В процессе активации образуются продук­ты, обладающие выраженными биологическими эффек­тами, в результате которого развивается воспаление.
Лизис клеток-мишеней развивается при совместном действии компонентов от С5 до С9, причем вначале на мембране фиксируется комплекс С5 С7, к нему присоединяется С8 и С9. Это приводит к включению комплекса в липидный бислой мембраны и образованию гидрофильного канала, через который на­чинают проходить вода и соли.

Супероксидный анион-радикал.
Образование супероксида –медиатора происходит при многих ферментативных реакциях. В нормальных условиях он инактивируется под влиянием супероксиддисмутазы с образованием перекиси водорода и молекулярного кислорода.
При недостаточной активности супероксиддисмутазы происходит спонтанная, неферментативная дисмутация с образованием синглетного кислорода, обладаю­щего высокой реакционной способностью. Оба вида ак­тивных форм кислорода (0₂~ и *0₂) принимают участие в повреждении мембран клеток, инициируя и поддер­живая перекисное, свободнорадикальное окисление липидов мембран.

Лизосомальные ферменты.
Во время по­глощения опсонизированных клеток фагоциты выделяют ряд лизосомальных ферментов. Последние могут играть родь медиаторов повреждения. Есть данные, что и в этом случае может происходить образование анион-ради­кала кислорода.
Таким образом, если обобщить направленность дей­ствия медиаторов цитотоксического типа аллергических реакций, то следует подчеркнуть выступающее на перед­ний план усиление протеолитической активности. Оно проявляется в активации системы комплемента, образо­вании его продуктов, стимулирующих экзоцитоз лизосо­мальных ферментов нейтрофильными лейкоцитами, в вы­делении этих ферментов во время фагоцитоза.

Патофизиологическая стадия.

Цитотоксический тип играет важную роль в системе иммунитета, когда в качестве антигена выступают клетки, чужеродные для дан­ного организма, например микробы, простейшие, опухо­левые или отработавшие свой срок клетки организма и глисты. Однако в условиях, когда нормальные клетки организма под влиянием различных воздействий приобре­тают аутоантигенность, этот защитный механизм стано­вится патогенным, и реакция из иммунной переходит в разряд аллергической, приводя к повреждению и раз­рушению клеток тканей.
Конечным звеном комплемент и антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности является повреждение и гибель клеток с после­дующим удалением их путем фагоцитоза. Иногда фаго­цитоз происходит прямым путем при помощи опсонинов.

В клинике цитотоксический тип реакции может быть одним из проявлений лекарственной аллергии в виде лейкоцитопении, тромбоцитопении, гемолитической ане­мии и др.
Этот же механизм включается и при попа­дании в организм аллоантигенов. Аллоантигены - антигены, вызывающие иммунный ответ в организме, который их не вырабатывает. К аллоантигенам относятся эритроцитарные, лейкоцитарные, тромбоцитарные и другие антигены.

Например, при перелива­нии крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций, при гемолитической болезни новорожденных. В последнем случае мать, отрицательная по резус-анти­гену, во время родов или даже во время беременности сенсибилизируется эритроцитами резус-положительного плода, что приводит к образованию у матери антирезусных антител. При повторной беременности антирезусные IgE-антитела проникают через плаценту в кровоток плода и вызывают разрушение его эритроцитов.

В эксперименте широко используются различные цитотоксические сыворотки для воспроизведения органных или системных поражений. Например, с помощью антифорсмановской сыворотки (антисыворотка к форсмановскому антигену) у морских свинок можно получить общую анафилактическую реакцию.

Действие цитотоксических антител не всегда заканчи­вается повреждением клеток. При этом имеет значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения можно получить феномен стимуляции. Именно этот принцип лежит в основе ранее применяв­шегося лечебного использования некоторых цитотоксиче­ских сывороток — антиретикулярной цитотоксической сы­воротки  А. А. Богомольца для стимуляции иммунных механизмов, панкреатической сыворотки Г. П. Сахарова для лечения сахарного диабета и др. С длительным стимулирующим действием естественно образовавшихся аутоантител к щитовидной железе связывают некоторые формы тиреотоксикоза.

Типы аллергических реакций:

• Реагиновый тип аллергии (I тип).
• Цитотоксический тип аллергии (II тип).
• Иммунокомплексный тип аллергии (III тип).
• Аллергия замедленного типа (IV тип).